藥物性肝損傷（DILI）是指在藥物使用過(guò)程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損害或肝臟對(duì)藥物及代謝產(chǎn)物的過(guò)敏反應(yīng)所致的疾病。在2009年AASLD年會(huì)上，DILI也是參會(huì)代表熱議的一個(gè)重要話題。我們特邀河南省人民醫(yī)院尚佳教授就本屆年會(huì)上有關(guān)DILI的一些新觀點(diǎn)作簡(jiǎn)要概述。

　　DILI發(fā)病形勢(shì)不容樂(lè)觀

　　美國(guó)南卡羅來(lái)納州學(xué)者對(duì)美國(guó)急性肝衰竭（ALF）研究小組在1998-2007年期間納入的DILI病例進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，抗生素是引起DILI相關(guān)ALF的主要藥物，多數(shù)DILI相關(guān)ALF患者無(wú)法自愈，但所幸的是，肝移植成功率較高，在55例接受肝移植的患者中，有93%的患者生存。另外，應(yīng)用N乙酰半胱氨酸（NAC）進(jìn)行治療可能有助于提高此類(lèi)患者的生存率。

　　該研究還顯示，DILI可表現(xiàn)為肝細(xì)胞性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）/堿性磷酸酶（ALP）＞5、膽汁淤積性（ALT/ALP＜2）和混合性（2＜ALT/ALP＜5）三種，分別在DILI中占78%、12%和10%醫(yī)學(xué)|教育網(wǎng)搜集整理.

　　英國(guó)學(xué)者的研究也顯示，抗生素所致的DILI在上述三種肝損傷類(lèi)型中所占的比例大致相同。他們指出，膽汁淤積性DILI患者的年齡要大于肝細(xì)胞性DILI患者，且癥狀持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。同時(shí)還指出，在引起黃疸和肝功能異常的疾病中，DILI所占的比例呈逐年升高的趨勢(shì)。

　　DILI發(fā)病存在地區(qū)性差異

　　新加坡國(guó)立大學(xué)及國(guó)立大學(xué)醫(yī)院學(xué)者報(bào)告，在他們1992-2008年收治的ALF患者中，HBV感染引起者占44.5%，DILI引起者占36.6%，其中中藥引起者占DILI的42%.

　　關(guān)于ALF預(yù)后的判斷，他們所進(jìn)行的16年隨訪研究顯示，年齡和凝血酶原時(shí)間可作為ALF預(yù)后的獨(dú)立判斷指標(biāo)，與KCH標(biāo)準(zhǔn)[包括是否合并腎衰、腦病、凝血障礙或嚴(yán)重酸中毒等指標(biāo)]相比，年齡和凝血酶原時(shí)間與預(yù)后呈獨(dú)立相關(guān)。這可能是由于與西方國(guó)家和部分亞洲國(guó)家不同，在新加坡引起ALF的原因主要是HBV感染和傳統(tǒng)中藥。

　　DILI發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

　　DILI的發(fā)生可能與人體的某些基因相關(guān)。在本屆年會(huì)上，有研究者報(bào)告，線粒體DNA多聚酶γ基因突變型（POLG）可使丙戊酸鈉（VPA）的肝毒性增加，這可能是由于POLG缺陷，導(dǎo)致肝再生能力下降。因此，POLG基因檢測(cè)將有助于高危人群的篩選。

　　西班牙的一個(gè)研究小組在本屆年會(huì)上報(bào)告，在特異質(zhì)性DILI患者中，錳超氧化物岐化酶（SOD2）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1（GPXⅠ）存在功能的多態(tài)性。SOD2的Ala純合子和GPXⅠ的Leu純合子等位基因型人群易于發(fā)展為DILI，且臨床上主要為膽汁淤積性。

　　由于SOD2活性增強(qiáng)可以導(dǎo)致H₂O₂產(chǎn)生過(guò)多，而降解減少，加上在藥物代謝過(guò)程中產(chǎn)生的ROS（活性氧）和疏水性膽汁酸的共同作用，使患者肝細(xì)胞線粒體氧化還原的平衡失調(diào)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的發(fā)生。

　　DILI診斷與治療的研究進(jìn)展

　　在診斷方面，美國(guó)舊金山加利福尼亞太平洋醫(yī)學(xué)中心學(xué)者報(bào)告，如果可疑DILI患者病情嚴(yán)重，臨床癥狀與急性病毒性肝炎相似，須排除戊肝病毒（HEV）感染。

　　在治療上，以色列哈達(dá)薩醫(yī)學(xué)中心肝病組進(jìn)行的研究顯示，β鞘糖脂可通過(guò)抑制自然殺傷細(xì)胞及腫瘤壞死因子α的表達(dá)，增加谷胱甘肽水平，來(lái)減輕對(duì)乙酰氨基酚所致肝損傷。

　　此外，該研究還證實(shí)，β鞘糖脂可通過(guò)抑制白介素-17和活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）途徑減輕他汀類(lèi)藥物所致的肝損傷。

　　還有學(xué)者在本屆年會(huì)上報(bào)告，精氨酸合成酶（ASS）可減輕一氧化氮合酶2（NOS2）的肝毒性。