富馬酸比索洛爾（征求意見稿）

Fumasuan Bisuoluo’er

Bisoprolol Fumarate

（C18H31NO4）2·C4H4O4 766.96

本品為（±）1-[4-[[2-（1-甲基乙氧基）乙氧基]甲基]-苯氧基]-3[（1-甲基乙基）胺基]-2-丙醇富馬酸鹽。按干燥品計(jì)算，含（C18H31NO4）2·C4H4O4 不得少于99.0%。

【性狀】 本品為白色粉末；無臭。

本品在水中極易溶解，在乙醇中易溶，在丙酮中微溶，在乙醚中不溶。

熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（附錄Ⅵ C）為100℃～104℃。

【鑒別】 （1）取本品約10mg，加水2ml溶解，加高錳酸鉀試液1～3滴，紫紅色應(yīng)褪去，并有棕黃色沉淀生成。

（2） 取本品，加水溶解并分別稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液A和每1ml中約含0.01mg的溶液B，照紫外－可見分光光度法（附錄Ⅳ A）測(cè)定，溶液A在271nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；溶液B在223nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。

（3） 本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（光譜集859圖）一致。

【檢查】 酸度 取本品0.50g，加水10ml溶解后，依法測(cè)定（附錄Ⅵ H），pH值應(yīng)為6.0～7.0。

溶液的澄清度 取本品0.50g，加水10ml溶解后，溶液應(yīng)澄清（附錄Ⅸ B）。

有關(guān)物質(zhì) 取本品適量，用水溶解并稀釋制成每1ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加水稀釋制成每1ml中約含5μg的溶液，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D）測(cè)定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.05mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.5）－乙腈(90∶10)為流動(dòng)相A，以0.05mol/L磷酸氫二銨溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.5）－乙腈(25∶75)為流動(dòng)相B；按下表進(jìn)行梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm。比索洛爾峰保留時(shí)間約為15分鐘，理論板數(shù)按比索洛爾峰計(jì)不低于3000，比索洛爾峰與其相對(duì)保留時(shí)間1.03處色譜峰之間的分離度應(yīng)符合要求。量取對(duì)照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主峰峰高約為滿量程的25%；再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如顯雜質(zhì)峰（富馬酸峰及溶劑峰除外），單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液比索洛爾主峰面積的1/2（0.5%）；各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照溶液比索洛爾主峰峰面積(1.0%)。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用100%聚二甲基聚氧硅烷為固定相的毛細(xì)管柱或極性相當(dāng)?shù)拿?xì)管柱，程序升溫，35℃保持10min，以5℃/min的升溫速率升至80℃，保持2min，再以30℃/min的速率升至200℃，保持10min。氫火焰離子化檢測(cè)器（FID），檢測(cè)器溫度為250℃；進(jìn)樣口溫度為120℃；

測(cè)定法 分別精密稱取乙醇、異丙胺、醋酸乙酯和環(huán)氧氯丙烷各適量，用二甲基亞砜作為溶劑配制成每1ml中含乙醇約500μg、異丙胺約100μg、醋酸乙酯約500μg和環(huán)氧氯丙烷約50μg的溶液，作為對(duì)照品溶液；另取本品約0.1g，精密稱定，加二甲基亞砜1ml使溶解，搖勻，作為供試品溶液；精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各1μl，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，含乙醇不得過0.5%，異丙胺不得過0.1%，醋酸乙酯不得過0.5%，環(huán)氧氯丙烷不得過0.05%。

干燥失重 取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥至恒重，減失重量不得過0.3%（附錄Ⅷ L）。

熾灼殘?jiān)?取本品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ N），遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。

重金屬 取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查（附錄Ⅷ H 第一法），含重金屬不得過百萬分之十。

【含量測(cè)定】 取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸20ml溶解后，照電位滴定法（附錄Ⅶ A）,用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于38.35mg的（C18H31NO4）2·C4H4O4。

【類別】 選擇性β1腎上腺素受體阻滯劑。

【貯藏】 遮光，密閉保存。

【制劑】 （1）富馬酸比索洛爾片 （2）富馬酸比索洛爾膠囊