抗瘧藥之氨基喹啉類:
通過對奎寧構效關系的研究發(fā)現(xiàn)具有氨基側鏈異喹啉化合物可能是抗瘧藥的基本結構。因此將堿性側鏈引入4一氨基喹啉中,獲得對裂殖原蟲最顯速效的殺蟲作用衍生物,其中活性最強的為氯喹(Chloroquine)。雖然在世界多數(shù)地區(qū)出現(xiàn)了耐藥性的惡性瘧原蟲,但氯喹至今對三日瘧原蟲和卵形瘧原蟲都十分敏感,對間日瘧原蟲,仍保持較高的治療價值。
在對8-氨基喹啉衍生物進行研究時,發(fā)現(xiàn)抗瘧作用強、毒性低的伯氨喹(Primaquine)。
磷酸氯喹(Chloroquine Phosphate)為4-氨基喹啉類藥物,進入瘧原蟲體后,其分子插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間,形成穩(wěn)定的復合物,從而影響DNA復制、RNA的轉錄和蛋白質合成。氯喹及其衍生物在其4位和7位分別有氨基和氯原子,氨基側鏈兩個氮原子間均為4個碳,此碳鏈長度恰與瘧原蟲體DNA雙螺旋淺溝之間的距離相適應,使兩端N+與DNA兩個鏈上的P043-形成離子結合,而7位上Cl則與雙螺旋中鳥嘌呤上的帶正電的氨基產生靜電吸引。結果藥物分子牢固插入DNA雙螺旋之間。
磷酸伯氨喹(Primaquine Phosphate)為8-氨基喹啉類藥物,在體內轉變?yōu)榫哂休^強氧化性能的喹啉醌衍生物,能將紅細胞內的還原型谷胱甘肽(GSH)轉變?yōu)檠趸凸入赘孰模℅SSH),當后者還原時,需要消耗還原型輔酶Ⅱ(NADPH)。由于瘧原蟲紅外期在肝實質細胞內發(fā)育本已消耗輔酶Ⅱ(NADP),而伯氨喹的作用又干擾輔酶Ⅱ的還原過程,使輔酶Ⅱ減少,嚴重地破壞瘧原蟲的糖代謝及氧化過程。醫(yī)學|教育|網搜集整理
伯氨喹作為防止瘧疾復發(fā)和傳播的抗瘧藥物,對良性瘧紅外期裂殖子中的各型瘧原蟲配子體有較強的殺滅作用,因而用于控制良性瘧的復發(fā)。由于伯氨喹可殺滅熱體血液中的各型瘧原蟲的配子體,因此具有阻斷瘧疾的傳播作用。臨床用于防治間日瘧、三日瘧的復發(fā)和傳播,以及防止惡性瘧的傳播。
伯氨喹的代謝產物主要有8-(3一羧基-l-甲基丙氨基)-6-甲氧基喹啉、5-羥基伯氨喹和5一羥基-6-脫甲基伯氨喹。伯氨喹注射時可引起低血壓,因此只能口服。