長(zhǎng)期使用硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的原因主要包括以下幾個(gè)方面：
1. 體內(nèi)一氧化氮（NO）合成減少：硝酸酯類藥物通過釋放NO來發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。長(zhǎng)期應(yīng)用后，細(xì)胞內(nèi)NO合酶活性降低或NO的前體物質(zhì)如L-精氨酸水平下降，導(dǎo)致NO生成不足，從而減弱了硝酸酯類藥物的效果。
2. 硝酸酯受體敏感性下降：持續(xù)暴露于高濃度的硝酸酯可引起血管平滑肌細(xì)胞對(duì)NO反應(yīng)性的減低，即所謂的“耐藥現(xiàn)象”。這可能與胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化有關(guān)，如cGMP依賴性蛋白激酶活性降低等。
3. 氧化應(yīng)激增強(qiáng)：長(zhǎng)期使用硝酸酯類藥物可能導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)加劇，進(jìn)一步消耗了已經(jīng)減少的NO，并且損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響其對(duì)硝酸酯類藥物的響應(yīng)能力。
4. 藥物代謝適應(yīng)性變化：隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，肝臟中負(fù)責(zé)代謝硝酸酯類藥物的酶活性可能會(huì)發(fā)生變化，使得藥物在體內(nèi)停留的時(shí)間變短或濃度降低，從而影響療效。

為了延緩耐藥性的發(fā)生，臨床上通常會(huì)采用間歇給藥的方法，即保證每天有足夠的無藥期（如夜間休息時(shí)停藥），以恢復(fù)血管平滑肌對(duì)硝酸酯類藥物的敏感性。